特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性进行性的间质性肺病，其主要特点是肺部纤维化、呼吸困难加重、肺功能下降 以及病死率高[1]。目前认为 IPF 的发病机制主要与上皮细胞的反复损伤、异常组织损伤修复导致纤维化和胶原蛋白的积累等相关，研究表明炎症细胞与成纤维细胞间的相互作用可促进 IPF 的发生与发展[2]。此外，作为信息交流载体的外泌体在 IPF 过程中的作用越来越受到研究者的关注，其可通过炎症反应或免疫调节传递抑制或促进纤维化的物质来参与IPF 的发展。为了解外泌体在调节 IPF 的形成与发展中的作用机制，本文就不同细胞来源的外泌体在 IPF 中的研究进展进行综述。

一、外泌体的形成和功能

目前细胞外囊泡根据其生成方式主要分为 3 大类：外泌体、微囊泡和凋亡小体[3]。其中外泌体是由细胞膜向内生成内吞的囊泡，随后形成囊泡腔，并在囊泡腔中形成体积更小的腔内囊泡，这些囊泡或是在细胞中降解、或是通过胞吐的方式释放于细胞外（图 1）[4]。外泌体的膜结构中包含一系列特殊的表面蛋白，如膜转运/融合蛋白、热休克蛋白和四跨膜蛋白等[5]。免疫功能是外泌体所执行功能中的一个重要方面，在不同的病理因素刺激下，細胞产生的外泌体中所携带的物质和执行的功能皆会发生变化，呈现出一定的特异性，就目前的研究而言，这一形成过程的具体机制还有待进一步挖掘。

二、IPF 的炎症免疫反应

成纤维细胞参与IPF 过程的理论已被广泛接受，由于抗炎药物及免疫抑制剂在 IPF 治疗过程中疗效欠佳，有研究者认为炎症免疫机制可能并非是导致 IPF 的直接机制[6]。但也有研究者发现免疫细胞通过与成纤维细胞相互作用从而影响 IPF 的形成与发展[2]。IPF 患者肺部 2 型辅助性 T 淋巴细胞（Th2）产生的细胞因子（如 IL-4、IL-5 和IL-13） 增多， 其中IL-4 和IL-13 可促进巨噬细胞活化，诱导巨噬细胞 Fra-2 的表达[7]。Fra-2 是人类 IPF 的致病因素之一[8]。另外， 炎症因子可刺激成纤维细胞的增殖及胶原蛋白的合成，从而加速 IPF 的进程[9]。免疫细胞与肺成纤维细胞的作用呈双向性，被激活的纤维细胞可分泌促炎因子（IL-11、IL-6 和TGF-β）和趋化因子刺激免疫细胞介导免疫反应[10-11]。炎症细胞与成纤维细胞的相互作用过程中，外泌体作为信号载体，也参与了细胞间的信息交流，从而调节 IPF 的形成与发展。

三、不同细胞来源的外泌体对 IPF 的作用

近年来，外泌体在纤维化疾病中的作用越来越受到学者们的重视，通常不同细胞分泌的外泌体携带各种信息，包括炎症因子、微 RNA（miR）和基质蛋白等，参与 IPF 的各个过程。

肺成纤维细胞来源的外泌体对

IPF

的作用

IPF 表现为成纤维细胞样细胞外基质（ECM）的扩展以及正常肺结构和功能的丧失[12]。成纤维细胞转化为肌成纤维及 ECM 积累是造成 IPF 的直接因素，而肺成纤维细胞衍生的外泌体可影响肺部其他细胞，从而促进 IPF[13]。目前研究显示，激活 Wnt 蛋白介导的信号通路（如 Wnt/β-catenin）也可促进 IPF[14]。人肺成纤维细胞来源的外泌体富含 Wnt5A，其可诱导肺成纤维细胞增殖[15]。转化生长因子-β（TGF-β）作为关键的纤维化细胞因子，可刺激肺成纤维细胞中 Wnt 分泌所需的穿梭蛋白 G 蛋白偶联受体 177（GPR177）生成增加，进一步诱导 Wnt5A 分泌增多。肌成纤维细胞可产生载有TGF-β 和Wnt/β-catenin 信号分子的外泌体将纤维化信号传至成纤维细胞，诱导其向肌成纤维细胞转化[16]。此外， 外泌体还可通过激活Wnt/β-catenin 信号通路调节巨噬细胞活化从而促进 IPF 发生发展[17]。

巨噬细胞来源的外泌体对

IPF

的作用

巨噬细胞是人体内固有免疫细胞之一，巨噬细胞在 IPF 过程中的作用受到了广泛关注。一方面，巨噬细胞可分泌多种促进纤维化的细胞因子（如 TGF-β 和IL-13）[9]。另一方面，其与成纤维细胞的相互作用，被认为是 IPF 的“调节

者”[18]。在急性肺损伤（ALI）过程中，巨噬细胞是肺泡灌洗液中外泌体的重要来源，而外泌体中携带多种促炎因子， 其可激活嗜中性粒细胞分泌携带 IL-10 的外泌体，而 IL-10 反过来刺激巨噬细胞极化，这可能是导致 ALI 后纤维化的原因[19]。携带 miR 是巨噬细胞来源外泌体的另一种重要的作用形式[20]。如富含 miR-155 的外泌体在巨噬细胞活化后明显增加，而这些外泌体可转移至成纤维细胞中，并促进成纤维细胞表达炎症因子（如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 等）[21]。巨噬细胞除了产生炎症因子诱导其他细胞增殖释放基质成分外，还可通过外泌体携带并分泌 ECM。有学者用博来霉素

建立 IPF 模型，其中巨噬细胞对于 Fra-2 和Ⅵ型胶原蛋白（ColⅥ）基因的表达上调，且巨噬细胞来源的外泌体中检测

到 ColⅥ的 3 条肽链（α1、α2 和α3）[7]。无独有偶，Tsitoura 等[22]通过免疫荧光法同样发现胶原蛋白 1a 主要在肺泡巨噬细胞中过度表达。由此可见，巨噬细胞来源的外泌体可携带趋化因子和炎症因子来募集成纤维细胞及其他炎性细胞，